No campo das doenças infecto-contagiosas, as vacinas são a principal arma no combate as doenças, e muitos laboratórios estão empenhados na atualização das vacinas existentes e na produção de novas vacinas.

Em termos de novidades nas vacinas antigas, temos:
–Vacina contra varicela: tendência a 2 doses, sendo o reforço em torno de 4 anos de idade.
–Vacina contra a Gripe: crianças de 6 meses a 2 anos de idade:  grupo que deve ser vacinado devido ter risco aumentado de hospitalização relacionada a influenzae.
–Meningite  C conjugada: Crianças menores de 1 ano de idade: Laboratório Baxter: 2 doses com intervalo de 2 meses e em estudo 1 reforço 10 anos após.
–Hepatite A e B adulto aprovada para aplicação em crianças de 1 ano a 18 anos de idade – 2 doses com intervalo de 6 meses.
–Lançamento da vacina TETRA VIRAL: sarampo, caxumba, rubéola e varicela; (MSD E GSK), previsto para agosto de 2005 nos EUA.
–PNEUMOCOCO CONJUGADA: previsto lançamento da 11 valente  cujo carreador é a proteína do Haemophilus não tipável, com ação provável também na prevenção de OMA por HIB.

RECENTES AVANÇOS:

VACINA CONTRA ROTAVÍRUS

O Rotavírus é um vírus cujo nome deriva do latim rota, que significa roda, por sua semelhança com uma roda de carroça ao ser visualizado por meio da microscopia eletrônica. Nos últimos 25 anos, ocorreram importantes avanços no conhecimento deste vírus e a sua associação com a doença diarréica em crianças, sendo reconhecido atualmente como a causa mais freqüente de diarréia aguda severa em menores de dois anos de idade. É um vírus icosaédrico, pertence à família Reoviridae e compõe-se de três camadas concêntricas, uma cápside dupla (externa e interna) e um core (nucleocápside). No interior do core (nucleocápside), encontra-se o genoma formado por 11 segmentos de ARN de cadeia dupla, cada um dos quais codifica uma proteína estrutural ou não estrutural. A proteína estrutural VP6 corresponde à proteína mais abundante na partícula viral e configura a cápside interna. A cápside externa está formada pelas proteínas VP7 e VP4, que participam da absorção e penetração do vírus na célula intestinal. A proteína predominante é a VP7 e corresponde a uma glicoproteína de 34 kDa, que participa da absorção do vírus na célula, enquanto que a VP4 é uma proteína de 87 kDa com função hemaglutinante. Ambas as proteínas determinam o sorotipo, constituindo a base da classificação binária do rotavírus.
Classificação: foram descritos seis diferentes sorogrupos (A-G), dos quais só três são patogênicos para o homem (A, B, e C). Os rotavirus do grupo A representam mais de 95% dos rotavirus que infectam os humanos no mundo. São os causadores da síndrome diarréica aguda endêmica em crianças, razão pela qual compõem o grupo de maior relevância clínica, e são subdivididos em sorotipos com base em diferenças antigênicas de suas proteínas VP7 (G) e VP4 ( P). Por conseguinte, a classificação de sorotipos é binária, combinando tipos G e P, expressando-se da seguinte maneira: um rotavirus VP7 tipo 1 e VP4 tipo P1A (e por conseguinte, genótipo 8) escreve-se P1A [8], G1. Com base nas proteínas VP7 e VP4 da cápside externa do rotavirus, identificaram-se 10 tipos G e 9 tipos P circulando por diversas regiões do mundo. Quatro combinações GP têm predominado e representam mais de 95% dos rotavirus sorotipados ate o momento. São eles: P1A[8]G1, P1B[4]G2, P1A[8]G3 e P1A[8]G4.

Epidemiologia: O rotavírus que contamina as mãos, os alimentos e possivelmente as secreções respiratórias, é ingerido pela pessoa exposta, acompanhando os alimentos até o intestino delgado. O vírus invade a célula apical, na qual se multiplica, ocasionando a sua própria destruição. Em resposta a esta destruição celular, ocorre uma multiplicação de células imaturas que se localizam nas criptas (o que faz aumentar a sua atividade secretora), as quais tendem a repovoar a vilosidade danificada. Ingerida a dose de infectante, (bastam dez mil partículas virais), o período de incubação (período de tempo em que o vírus está se replicando nas células intestinais sem que se manifestem os sintomas da enfermidade) é relativamente curto: entre 1 e 3 dias. A resultante do dano produzido pelo vírus é a ocorrência de diarréia aguda, que pode ser leve, moderada, ou severa, levando à desidratação e inclusive à morte de uma pequena fração de crianças que não consigam ser reidratadas a tempo. A diarréia é fundamentalmente líquida, com ou sem muco. Excepcionalmente, poderá se fazer acompanhar de sangue. As evacuações podem ser de três a cinco ao dia ou mesmo até de mais de 20 ao dia. A ocorrência, na criança, de uma diarréia mais ou menos severa, provavelmente dependerá de um conjunto de fatores, incluindo a suscetibilidade do seu intestino à infecção, a capacidade de responder à infecção com suas defesas naturais, a quantidade de vírus que ingeriu, além de outros fatores.A presença de vômito é muito comum, ocorrendo em 80% a 90% dos infectados. O mesmo tende a preceder o início da diarréia e pode ser muito intenso. Na grande maioria dos casos, os vômitos vão cedendo por volta do segundo ao terceiro dia, período em que a diarréia vai aumentando. Provavelmente, o momento de maior risco de desidratação é quando estão presentes tanto a diarréia aguda como os vômitos, já que por um lado, o menino está perdendo água e minerais pelas evacuações. E por outro lado, não os pode repor, ao não poder ingerir as soluções reidratantes. Entre um terço e 50% das crianças também poderão apresentar febre (podendo inclusive superar os 39°C), produto da liberação de mediadores de inflamação secundários ao dano intestinal. Esse estado poderá ser acompanhado de prostração, dor abdominal e irritabilidade.

Estudos realizados em diferentes regiões do mundo mostraram que o rotavirus infecta virtualmente todas as crianças antes dos cinco anos de idade, independentemente do nível de desenvolvimento do país, muito embora a mortalidade se concentrasse nos países mais pobres. A maior incidência de infecção se concentra entre os 6 e 24 meses de idade, ainda que ela possa ocorrer em qualquer idade, inclusive em recém-nascidos. Durante os primeiros dois anos de vida uma criança pode ter múltiplas infecções por rotavirus, embora a primeira infecção tenda a ser a mais severa. As reinfecções causam diarréia leve e inclusive podem não oferecer sintomas. Os resultados globais deste estudo mostram que uma em cada 293 crianças morre por esta infecção, uma em cada 65 demandará hospitalização, uma em cada cinco uma consulta médica e praticamente todas as crianças terão um evento em seu domicílio. É importante ressaltar que o impacto da doença pode variar de forma significativa entre diferentes países, dependendo do seu nível socioeconômico, do nível educacional de sua população, do uso apropriado de fórmulas de reidratação oral, da oportunidade da consulta médica e de outros possíveis fatores, razão pela qual as extrapolações obtidas deste estudo devem ser utilizadas como uma aproximação da realidade do continente.
O rotavirus é a causa mais freqüente de diarréia severa nas crianças menores de dois anos, em todas as regiões do mundo onde ele foi estudado. Praticamente todas as crianças sofrem ao menos um episódio de diarréia por rotavirus antes dos 3 anos de idade. Estima-se que uma em cada 20 crianças demandará uma visita ao médico e uma em cada 70-100 demandará hospitalização para receber hidratação. Em algumas regiões do mundo, especialmente as mais pobres, crianças com rotavirus podem morrer ao não receber hidratação de maneira adequada e a tempo. O tratamento para esta doença consiste em hidratar as crianças por via oral ou endovenosa. Não há um tratamento específico disponível contra o vírus. Tendo em vista que a incidência de diarréia em função do Rotavirus não difere dramaticamente entre os países desenvolvidos e os países em vias de desenvolvimento, é pouco provável que as melhorias sanitárias e preventivas (educação) tenham um impacto relevante na incidência da doença.
Objetivos da Vacinação contra Rotavírus:
Mimetizar a resposta imunológica à infecção natural por rotavírus:
Protegendo contra doença moderada/grave
Evitando hospitalização e  morte
Reduzindo a mortalidade e o Impacto sócio-econômico

Atualmente existem 2 vacinas em estudo para combater a diarréia pelo Rotavirus:

Vacina pentavalente “reassortant” contendo  rotavirus bovino-humano (G1, G2, G3, G4,P[8])    atenuados:
 desenvolvimento: Merck Co. (ROTATEQT)
 recomendação: 3 doses orais para lactentes 
 eficácia:  em investigação avançada na América  Central e América do Sul
 aprovação: não ainda; previsão: 2005
 segurança: em avaliação 
Vacina atenuada, oral, de rearranjo pentavalente           
Cepa bovina (WC3) com sorotipos humanos G1, G2, G3 e G4 e P1A
1946 lactentes (2 a 8 meses) - três doses*
Pouco reatogênica, Imunogênica – 81% a 97%, Eficácia de 70% contra qualquer diarréia

Vacina monovalente contendo  rotavirus humano G1P[8] atenuados:
 desenvolvimento: Avant Immunotherapeutics
 licenciada para: GSK (ROTARIX)
 recomendação: 2 doses para lactentes < 6 meses
 eficácia: estudos disponíveis indicam:
  - 63-73% proteção contra diarréia por qualquer RV
  - 78-90% proteção contra diarréia grave por RV 
 aprovação: México (julho 2004)
 segurança: ausência de risco aumentado de  intuscepção intestinal associado à vacina .
É um derivado do rotavirus obtido muitos anos atrás de uma criança (diferentemente de outras vacinas, que são derivadas de vírus que infectam os animais), que foi atenuado no laboratório para não produzir a doença (em alguns casos pode chegar a produzir sintomas como os indicados abaixo, porém bem mais leves). As crianças vacinadas não apresentaram mais reações adversas (vômitos, diarréia e/ou febre) em comparação com os que receberam placebo.
Vacina Rotarix – GSK:
Vírus vivo, atenuado, cepa de RV humano  Monovalente, P1A [8]G1
Compartilha epitopos de neutralização com os tipos G1, G3, G4 e G9 de RV (maioria de todos os isolados de RV humanos)
Oral, com tampão de CaC03, sendo 2 doses, iniciando entre 6 a 14 semanas de idade
Vacina liofilizada armazenada entre 2 e 8ºC
Excipientes:Liofilizados: sacarose e  aminoácidos; Diluentes  carbonato de cálcio e água para injeções

Resultado dos trabalhos:
Nenhum aumento comparado ao grupo placebo, nenhum aumento entre doses 1 e 2, nenhum aumento com maiores concentrações virais, nenhum aumento com administração simultânea de outras vacinas.
Lançamento no Brasil previsto para agosto de 2005.
Importante candidata a ser a próxima vacina a ser incluída no programa nacional de Imunizações.

NOVAS PERSPECTIVAS:

VACINA CONTRA HPV

Nos indivíduos sexualmente ativos, o vírus do papiloma humano (HPV) é uma doença sexualmente transmitida (DST) bastante comum, confirmado em investigações por PCR. A prevalência do HPV aumenta com maior número de parceiros sexuais.
É um vírus da Família: Papillomaviridae, Gênero: Papillomavirus, que tem como composição:
         cápside => proteínas  estruturais: L1 (major),    L2 (minor)
         genoma => DNA circular de dupla fita
Em relação aos genotipos: tendo em conta a composição da proteína L1 (major) da cápside, existem mais de 200 genotipos, e na infecção humana já foram identificados mais de 50 tipos  que causam infecção anogenital (eventualmente oncogênicos):
•“baixo-risco”: ex. HPV6, HPV11
• “alto-risco”: ex. HPV16 , HPV18

A infecção persistente é fator de risco para desenvolvimento de lesões das células infectadas (squamous cells): avaliada pela citologia: sistema Bethesda & colposcopia (biópsia=>histologia: sistema CIN)
Na história natural da infecção genital pelo HPV, ocorre a infecção em torno de 20 anos de idade, ocorrendo a lesão escamosa intra epitelial, evoluindo para o carcinoma in situ na idade média de 29 anos, e o Carcinoma cervical invasivo com idade média de 49 anos.                 

Para o desenvolvimento de vacinas profiláticas, como o HPV não tem  disponível método para cultivo in vitro, foi desenvolvida uma tecnologia conformacional da L1 = proteína major da cápside, gerando anticorpos neutralizantes conformacionais-dependentes, criando uma proteína L1 conformacionalmente correta: HPV-VPL => vírus-like particles, com vários sistemas de expressão (vírus da vaccínia; baculovírus; S. cerevisae).

O produto vacinal desenvolvido é o  HPV-VPLs, que em animais induzem anticorpos neutralizantes capazes de bloquear novas infecções. Em humanos, investigações iniciais demonstraram:
    - VPLs são bem toleradas
    - VPLs produzem altos títulos de anticorpos neutralizantes
Investigação “PROVA DE PRINCÍPIO”:
HPV 16-VLP: realizado trial duplo-cego para estabelecer que a vacinação pode prevenir infecção pelo HPV 16: foram estudadas 2.392 mulheres entre 16-23 ano em 16 centros nos EUA, divididas no grupo vacina: 1194  & grupo placebo (adjuvante): 1198, sendo utilizada a vacina: HPV 16-VLP (L1 da cápside)  expresso em S. cerevisae  altamente purificado + adjuvante de alumínio, com  vacinação: 3 doses IM (0-2-6 meses), com follow-up médio: 17,4 m. após a vacinação e  seguimento: momentos 0 – 1 e 6 m após vacinação; a seguir: a cada 6 m. incluindo: ex. ginecológico +  citologia (Papanicolau) + sorologia (anticorpos contra HPV-16) e colposcopia se necessário. Biópsia: se colposcopia anormal, com histopatologia, e PCR standard (HPV-16 DNA): swab cervical, swab genital  externo, lavado cervico-vaginal, biópsia) . foram analizadas em fase primária 1533 participantes (64%), sendo detectado infecção persistente pelo HPV-16 em  41 casos, sendo 31 casos: ausência de CIN; 5 casos: CIN-1; 4 casos: CIN-2;  1 caso: HPV-16 DNA (+) na última visita do follow-up). No grupo vacina: 0 casos (0 casos por 100 mulheres/ano), e no grupo placebo: 41 casos (3,8 casos por 100 mulheres/ano)     (p < 0,001) , mostrando eficácia de 100% .      

No momento está em Investigação de fase 3: FUTURE II, com investigação multicêntrica mundial, 11.500 mulheres  (16-23 anos) envolvidas, com vacina quadrivalente: HPV-16 e HPV-18 (oncogênicos), HPV-6 e HPV-11 (não oncogênicos) => 3 doses (0 – 2   6 meses), com acompanhamento regular e sistemático por 48 meses, sorologias pré- e pós-vacinação, e exames ginecológicos com coleta de amostras  (citologia /colposcopia com biópsia), mostrando eficácia de 100%.
Laboratórios que estão produzindo as vacinas: MSD e GSK, previstas para 2006/2007 nos EUA e Brasil.